DNA uyuşmazlığı onarımı (MMR), DNA replkasyonu sırasında
kendlğnden meydana gelen uygun olmayan baz değşmlern
düzeltme şlev gören, korunan br moleküler mekanzmadır.
Polmeraz zncr reaksyonunu (PCR) temel alan yöntemler, MMR
başarısızlığının sıklıkla, DNA'ya kısa ve brbrn zleyen nükleotd
tekrarlarının eklendğ br durum olan mkrosatellt nstablteye
(MSI) yol açtığını göstermştr. Tekrarların sayısının, ncelenen
mkrosatellt lokuslarının %30'una eşt veya bundan fazla
olduğu durumlarda MSI, MSI-Yüksek (MSI-Hgh, MSI-H) olarak
karakterze edleblr. MMR mekanzmasındak kusurlar, en çok
MLH1, PMS2, MSH2 ve MSH6 olmak üzere MMR protenlerndek
mutasyonlara atfedlmştr.
MLH1 ve PMS2 protenler normal şartlarda, MSH2 ve MSH6
protenler gb, heterodmerk br kompleks olarak brlkte şlev
görür. MMR normal şeklde şlev gördüğünde MSH6/MSH2
heterodmer uyumsuz DNA'ya bağlanır. Bu bağlanma, MLH1/
PMS2 heterodmernn DNA'ya bağlı MSH6/MSH2 kompleksne
bağlanmasını sağlayan üç boyutlu br değşme neden olur
ve etklenen DNA'nın ekszyon onarımı le sonuçlanır. Bu
protenlerdek mutasyonlar veya eksklkler, replkasyon hatası
nedenyle sık sık MSI ve somatk mutasyona yol açar. MMR
mmünohstokmya (IHC) testnn, germ hattı veya somatk
başkalaşım çermes muhtemel MMR genlernn belrlenmesnde
faydalı olduğu gösterleblr.
Geleneksel olarak, kanser hastalarına yönelk tedav rejmler
spesfk malgnteye göre belrlenmştr. Bununla brlkte,
özellkle programlı ölüm 1 (PD-1) veya programlı ölüm lgandı
1 (PD-L1) protenlern çeren selüler yolakları değştrenler
olmak üzere yen bağışıklık tedavler, klnsyenlern tedavye
yönelk stratejlern yenden şekllendrmektedr. PD-1, kronk
enfeksyon veya kanser gb kronk stmülasyon durumlarında
sürdürülen T hücres aktvasyonundan sonra T hücrelernde
eksprese olan nhbe edc br reseptördür. PD-L1 ekspresyonu
bağışıklık hücrelernde ve malgn hücrelerde gözlemlenmştr ve
PD-L1'n tümör hücrelerndek (TC) anormal ekspresyonunun,
ant tümör bağışıklığını engelleyerek mmün evazyona yol
açtığı raporlanmıştır. Dolayısıyla, PD-L1/PD-1 yolağının
kesntye uğratılması, tümöre özel T hücres bağışıklığını yenden
canlandırmaya yönelk cazp br stratej sunmaktadır.
MMR protenler (MLH1, PMS2, MSH2 ve MSH6) çoğalan
normal ve malgn hücrelerde her zaman eksprese olur. Pek çok
yaygın kanserde MMR yönünden eksklk (dMMR) görülür ve
MSI serglenr. Brçok çalışma, MMR eksklğnn, daha yüksek
PD-1 veya PD-L1 proten ekspresyonu le korele olduğunu ortaya
koymuştur. Dolayısıyla, MMR protenler PD-1 hedefl tedav
çn predktf byobelrteçler olarak kullanışlı olablr. Spesfk
olarak, br veya daha fazla MMR protennn ekspresyon kaybı,
bu gb br tedavye yanıt olasılığının artmasını öngöreblr.
PD-1 nhbtörler, kanserlern kaynaklandığı dokudan bağımsız
olarak, yüksek sıklıkta MMR eksklğ ve/veya MSI-H görülen
pek çok yaygın kanserde faydalı olablr. Bu nedenle,
PD-1 hedefl tedav düşünen hastalar, MMR eksklğ görülen
hasta popülasyonunu belrleme amaçlı ek tanı taynnden
faydalanacaktır.
Endometryal karsnom (EC), en yaygın jnekolojk malgntelerden
brdr.
12
Bu karsnomda MSI dahl olmak üzere çok sayıda
genetk başkalaşım görüldüğü sıklıkla belrtlmştr.
12
Ayrıca,
MSI EC'nn, mkrosatellt stabl (MSS) EC le karşılaştırıldığında
daha yüksek PD-L1 proten ekspresyonuna sahp olableceğ
öne sürülmüştür.
16
EC tedavs hastalığın dereces, hstolojs
ve evresne bağlı olarak farklılık gösterse de,
17
EC tümörlernn
MMR durumunun değerlendrlmes, prognozda ve tedavy
yönlendrmede faydalıdır
12
. Bu nedenle, PD-1 hedefl tedav
düşünen hastalar, MMR durumunu belrleme amaçlı ek tanı
taynnden faydalanacaktır.
MLH1, PMS2, MSH2 veya MSH6 dahl olmak üzere temel MMR
protenlerden herhang brnn ekspresyon kaybı MMR eksklğne
neden olur. Tümörde dört MMR proten belrtecnn hepsnn
boyanması, vakanın VENTANA MMR IHC durumu bakımından
yeterl olduğunu gösterr. VENTANA MMR RxDx Panel ürününün
MMR proten belrteçlernden herhang brnn boyanmaması,
vakanın VENTANA MMR IHC durumu bakımından yetersz
olduğunu gösterr.
Giriş
Endometryal Karsnom İçn VENTANA MMR RxDx Panel 1